新冠“神药”临床结果未达预期，开拓药业否认失败，国内还有5款口服药在研

杜苏敏

2021-12-29 15:25:33

来源: 时代周报

商业计划将推迟

经历前一天的断崖式暴跌后，12月29日，市场情绪短暂企稳，港股“新贵”开拓药业-B（09939.HK）止跌上涨。

因在研新冠口服药普克鲁胺III期临床试验中期分析未达预期，12月28日，开拓药业股价在开盘一分钟内闪崩85%，最低触及6.91港元/股。截至收盘，报价13.40港元/股，跌超70%，市值单日蒸发123亿港元（折合人民币约100亿元）。

根据开拓药业在12月27日晚间发布的公告，普克鲁胺在治疗轻中症新冠患者的III期全球多中心临床试验中期分析数据显示，该项临床试验的中期分析未达到统计学显著性。这一结果被市场普遍解读为开拓药业的新冠口服药物研发“失败”。

“这个并不是失败了，只是说我们中期分析数据没有达到预期。未能达到预期的原因在于事件数太少，没有达到统计学的一个显著性。我们现在正在拓展高风险人群继续开展普克鲁胺的临床实验。”开拓药业相关人士在接受时代周报记者采访时强调道。

不过，有业内观点指出，一般来说，如果期中分析未达预设结果，原则上本试验就应该停止或放弃。当然，也不排除期中试验设计欠合理，后续进一步开展的可能，但一般来说是比较困难的。“因为期中试验时，大部分已纳入50-70%左右的患者，此时结果并未达预期的话，即使研究完全结束，很难有阳性结果。”

据开拓药业在当天电话会议上透露的消息，目前这项临床试验截至2021年12月23日已按照原计划完成所有患者招募，95%的患者来自美国。未来，公司计划调整临床试验方案并寻求获得美国食品药品监督管理局（FDA）等监管机构的同意，继续招募只有基础性疾病和/或无新冠疫苗接种史的高风险新冠患者。

“公司的立场没有改变，我们还是会坚定不移地去推动这款药物，也相信它的疗效。只是说在临床试验方案设计上，我们还需要再做改善。”前述开拓药业相关人士对时代周报记者说。

跨界治疗新冠被封“神药”

普克鲁胺是开拓药业自主研发的新一代雄激素受体（AR）拮抗剂，可以阻断雄激素与AR的结合，研发的初衷是用于治疗前列腺癌和乳腺癌。

在新冠肺炎疫情期间，开拓药业的研发团队注意到，在新冠重症和死亡病例中，成年男性患者感染新冠后的重症率和死亡率要高于女性患者，而儿童感染与重症率都比较低。此外，癌症患者的重症率更高，但是接受雄激素剥夺治疗(Androgen deprivation therapy，ADT)的患者重症率有所降低。

据此，开拓药业进一步研究发现，普克鲁胺不仅能阻断AR信号，还可降低新冠病毒进入宿主细胞的两个关键蛋白（ACE2 和 TMPRSS2）的表达。

然而，这还只是开始，真正推动开拓药业搭上新冠治疗药物列车的，是巴西关于普克鲁胺药物的临床研究结果。数据显示，普克鲁胺对轻中症男性患者的住院风险降低100%，轻中症女性患者的住院风险降低90%；重症新冠患者的死亡风险降低92%，住院天数缩短9天。

“巴西亮眼的数据给了我们很大的信心。”上述开拓药业相关人士告诉时代周报记者，不过，因为这个试验结果是巴西研究者发起的，开拓药业要想真正把这款药物推上市，还要有自己主导的注册性临床试验。

此后，开拓药业加快临床试验的步伐，普克鲁胺成为国内最早进入临床III期的国产新冠口服药。期间，普克鲁胺在巴拉圭获批紧急使用授权（EUA），并先后与复星医药（600196.SH，02196.HK）、印尼生物科技公司Etana达成商业化合作协议。

巴西临床研究强劲的数据表现和不断传来的好消息曾一度让市场感到兴奋，普克鲁胺也被称为“新冠神药”。与此同时，开拓药业的股价一路高歌猛进，并在7月22日创下86.6港元/股的历史新高。

然而，III期临床试验中期分析未达预期的结果却犹如一盆冷水，彻底浇灭了市场对普克鲁胺治疗新冠的期望和热情。很多投资者都对此表示困惑，中期结果分析与巴西结果为何产生如此大的偏差。

“我们在复盘这个临床实验时，也考虑了三个方向。”前述开拓药业相关人士对时代周报记者称，分别是疫苗接种、入组人群变化和纳入受试人群未做限制。

据介绍，这一次中期分析入组的348名的患者均来自美国，由于美国的疫苗接种率覆盖度较高，接种疫苗对于新冠发展为重症的保护率大大提高，导致美国的住院率整体下降。此外，巴西入组的人群平均为55岁，而美国则是38岁。

开拓药业方面强调，普克鲁胺临床试验招募的患者纳入全人群，没有设置有基础病和未打疫苗的限制，而中期分析数据均来自美国，有相当比例的入组病例接种过新冠疫苗，且没有基础病的限制，大大增加了治疗组和对照组做出显著差异的难度。

（图片来源/视觉中国）

尽管开拓药业方面并不认为原先的临床设计方案是一个“错误”，但其同时坦言，因为中期分析结果不及预期，公司的商业化计划会推迟。

根据与复星医药签订的商业化合作协议，开拓药业将有权收取不超过5.6亿元合作款，其中首付款1.1亿元，里程碑付款不超过4.5亿元。此外，开拓药业还有权收取合作区域内不低于50%的利润总额作为提成。

此外，开拓药业此前还将普克鲁胺的生产车间进行改造，将原先400万片每年的产能升级为5000万片每年，可供应约100万人的新冠患者。

国内外口服药物竞速

自新冠肺炎疫情暴发以来，寻求有效的药物治疗一直是优先任务，市场需求催生众多入局者。据西南证券预计，全球仅口服新冠药物市场规模为数十亿至上百亿美元。

时代周报记者了解到，美国制药公司Atea（AVIR.US）也曾因新冠口服药临床试验结果不理想，而惨遭合作伙伴和投资者的抛弃。10月19日，Atea发布公告称，与罗氏（RHHBY.US）合作开发的新冠口服药AT-527在中轻度新冠患者的II期临床试验中，未达到主要终点。受此影响，当日Atea股价暴跌66%；罗氏微跌1.64%。

Atea在公告中强调，AT-527在高风险新冠患者中仍具有抗毒活性，正与罗氏修改协议方案以改善临床结果。然而，时隔仅一个月，罗氏便宣布终止其与Atea的新冠药物合作。

终止后，原先授予罗氏的权利和许可将归还给Atea，后者随后对III期MORNINGSKY试验方案进行了修改，包括受试人群修改为未接种疫苗的患者；主要终点更新为住院或死亡；增加剂量至1100毫克BID和增加样本量至1600名，1:1随机化分组。Atea称，将投入资源加快三期MORNINGSKY的推进，计划2022年下半年看到试验结果。

西南证券报告显示，目前，全球共有6款注射新冠药物疗法上市，3款口服新冠药物上市。其中，3个中和抗体和3个口服药物获得美国紧急使用授权。2021年前三季度，上市新冠治疗药物合计产生105亿美元销售额。

12月22日至23日，FDA相继批准了辉瑞（PFE.US）新冠口服药Paxlovid和默沙东(MRK.US)新冠口服药莫奈拉韦（Molnupiravir）的紧急授权申请，用于治疗非住院、具有发展成重症疾病高风险成人新冠感染患者，且订购了1000万个疗程的辉瑞药物和300万个疗程的默沙东药物，总订单额高达77亿美元。

莫奈拉韦是全球首款获批用于治疗成人轻度至中度COVID-19的口服抗病毒药物，最早于2021年11月4日在英国获批上市。

12月27日，辉瑞再拿下以色列、韩国紧急使用批准。随后，辉瑞表示，将2022年的产量预测从8000万疗程提高到1.2亿疗程。

国内方面，除了开拓药业外，真实生物、君实生物（01877.HK；688180.SH）、前沿生物（688221.SH）等也加快布局口服小分子药物。其中，真实生物的阿兹夫定处于三期临床阶段，君实生物的VV116海外临床已获批，前沿生物的FB2001已启动美国I期临床，先声药业（02096.HK）的SIM0417处于临床前研究阶段。

12月24日，广生堂（300436.SZ）公告称，控股子公司与药明康德（603259.SH，02359.HK）子公司上海药明康德签订协议，合作开发新冠小分子口服药3CL蛋白酶抑制剂，由上海药明康德完成临床前候选药物（PCC）和临床前化合物（IND）的相关研究工作，预计2022年底递交Pre-IND（临床审批前）会议申请。