在“中药出海”这件大事上,天士力、康莱特等中药企业可

2019-11-25 21:24:19

微信图片_20191125212007.jpg 近日,有消息称,北京中医药大学、上海中医药大学、天津中医药大学、黑龙江中医药大学、辽宁中医药大学、贵阳中医学院、山西中医学院、云南中医药大学等8所纯中医药类大学被世界医学院校名录除名。

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该名录是世界卫生组织(WHO)的世界目录之一,在国际上具有绝对的权威性,很多国家对国外医学院校毕业生的资格认证均以此名录为准。这次名录的变更在一定程度上将影响中医药今后的发展。

对此,北京中医药大学在第一时间表示高度关注此事,并正在与相关组织和机构进行了沟通协调。

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11月18日,教育部也对此做出了回应,表示,“中医药院校是中国高等医学院校不可或缺的重要组成部分,根据《中华人民共和国学位条例》,中医药院校的毕业生被授予相应的学位,按照国家相关法律规定,参加执业医师资格考试,取得相应类别医师资格。这一事实,不会因为一个非政府组织管理的院校名录没有收录这些中医药院校而受到丝毫的影响、发生任何的改变。”

近年来,中医药发展已经上升为国家战略。《中医药发展战略规划纲要(2016-2030 年)》、《“十三五”中医药科技创新专项规划》和《“健康中国2030”规划纲要》等文件,均将发展中医药摆上更加重要的位置,提出了一系列振兴中医药发展、服务健康中国建设的任务和举措。

其中,《“十三五”中医药科技创新专项规划》明确提出,“到2020年,建立更加协同、高效、开放的中医药科技创新体系,加速推进中医药现代化和国际化发展;完善中医药国际标准,形成不少于50项药典标准和100项行业标准,完成5-10个中成药品种在欧美等发达国家作为药品注册”等重要战略部署,为中药国际化发展指明方向。

我国中药出口现状

据中国医药保健品进出口商会数据显示,自2001年入世以来,我国中药出口额一直在飞速增长,在2018年首次达到39.09亿美元,同比增长7.39%。同时,美国一直是我国中药第一大出口国。2018年,我国出口到美国的中药总额达到6.66亿美元,占我国中药出口总额的17%,远超全球其他地区。

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从中药出口市场来看,2018年出口前三的市场依旧是美国、日本、中国香港,分别为17%、14%、12%。其中,对日本市场出口额为5.38亿美元;对中国香港市场出口额为4.53亿美元。

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尽管出口增长,但是我国中药产品在国际植物药市场中的占有率却极低,仅为3%-5%。相反,与我国中药同根同源的日本汉方药却占据着全球90%的市场份额。

据悉,日本自1976 年起就制定了《药品生产质量管理规范》,严格要求医药品的产品品质和有效性及安全性。接着,2003 年9 月日本又颁布了《药用植物种植和采集的生产质量管理规范》对汉方药企业实行自原料生药开始的严格管控,再加上日本较早就拥有现代化生产技术以及精细化生产工艺,使得日本汉方药快速进入国际市场并占据一席之地。

因此,现阶段的中药急需获得国际注册药品市场的认可,才能与日本汉方药在国际市场的竞争中获得有利位置。

中药企业加速出海

据WHO 数据显示,目前已有部分中药先后在欧洲、加拿大、越南等地获批上市。其中,以地奥集团和天士力等为代表的一批中药企业通过了荷兰药品审评委员会(MEB)的植物药注册批准进入欧洲市场。

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据Nutrition Business Journey数据显示,美国作为全球最大的植物药市场,其市场份额约占全球的三分之一。同时,美国也是我国中药出口最大的市场,但是我国中药在美国的植物药市场份额却不足8%。其主要原因是,我国中药在美国均被当作膳食补充剂售卖,其药用价值未真正体现。此时,中药想要在国际市场实现弯道超车,只进入欧洲市场还是远远不够的。于是,美国市场是唯一的选择。

在全球药品市场中,美国食品药品监督管理局(FDA)是无形的领导者,是药物批准权威的代名词,对药品管理也最为严格。但是,还没有一种中药能够以药品的身份在美上市。

据FDA临床试验网站显示,我国仅有10种中药通过了FDA的IND申请进入临床研究阶段。其中,只有3种中药制剂获准进入到最后的Ⅲ期临床试验阶段,分别是天士力的复方丹参滴丸、杏灵科技的杏灵颗粒以及和记黄埔的HMPL-004。

微信图片_20191125212041.jpg其中,穿心莲制剂HMPL-004的临床实验因中期无效性分析结果早已被终止;杏灵科技自从1999年公告与美国昆泰公司就合作新药“杏灵”申报美国FDA之后就没有进一步消息;复方丹参滴丸的FDA申报时间持续了22年,至今Ⅲ期临床试验仍在进行中。

那么,到底是什么造成了中药在美上市的阻力?

中药出海难在哪里?

首先,西方社会一般不承认中药是药品。

2015年,澳大利亚有三所高校曾对其国内市场上的26种中药进行痕量分析(trace analysis),通过DNA测序、毒品学测试和重金属测定等三种方法进行研究。抽样研究结果表明,77%的中药含有较高含量的有毒重金属;50%的中药含有未公布的植物或动物DNA成份;50%的中药含有扑热息痛、抗组胺药、消炎药、抗菌素、伪麻黄碱等处方药成份;仅有2种中药达到澳大利亚治疗物品管理局的标准。

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可见,国际上不认可中药是有原因的。作为药品应具有明确的化学成分,以及每种化学成分的药效学作用,甚至每种化学成分之间的相互作用对药效及毒性的影响。但中药通常为多种成份的混合物,其化学成份并非完全清楚,其药效学作用也不能完全确定。因此,中药无法在西方现有的理论下检测其药理毒理,也不符合西方医疗市场的效用机制,从而难以获得国际注册药品市场的认可。

其次,中药的有效性和安全性未能在临床实验过程中得到很好认证。

上文提到和记黄埔的穿心莲制剂HMPL-004是因为中期无效性分析结果被终止临床实验。据悉,在随机临床试验设计时通常都包括中期无效性分析。在进行中期分析时,可能在随机试验后还没有表现出药效时,就出现了终点事件。在临床研究中,终点事件通常作为评价药效的指标,包括心血管死亡复合终点、心肌梗死、充血性心力衰竭、卒中、终末期肾病或肾小球滤过率下降50%等事件,此类事件一旦发生即判定该药无效,临床试验提前终止。

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截图来源:ClinicalTrials.gov

第三,临床实验样本不足。

康莱特公司生产的康莱特注射液(Kanglaite Injection)在进行晚期非小细胞肺癌Ⅱ期临床试验时就因为该次试验的招募实验人数不够而提前终止。

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截图来源:ClinicalTrials.gov

第四,FDA新药审批过程漫长。

根据2004年FDA颁布的《植物药产品指南》表述,目前中药想以药品在美国上市,只能通过NDA(新药申请)获批上市。NDA一般包括五个阶段:临床前研究、IND申请(新药临床试验申请)、临床研究、NDA申请、NDA审批。其中,临床研究阶段还分三期临床实验,每期临床试验大概耗费3年时间;其后的NDA审批阶段又将耗费1-2年时间。

所以,NDA是一个漫长艰苦的过程,从新药立项到NDA审批至少需要十年的时间。据IMS Health的研究数据显示,美国FDA批准的新药平均费用大约在15亿美元左右。因此,对于中药企业来说,没有足够的资金,也不敢冒冒然申请NDA。

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中药企业是真心想出海还是想发财?

在现阶段下,中药企业纷纷推行中药出海。虽然起步较早,但中药企业在科研能力和技术上但并没有做到符合国际医药市场的出口标准,不仅破坏了中药在国际上的声誉,还进一步阻碍了中药的出海。

1. 康莱特掩盖单独用药试验被终止事实

据FDA临床试验网站显示,康莱特公司在FDA的两项单独用药临床Ⅱ期试验均提前终止;另有一项与吉西他滨的合用药完成了Ⅱ期临床试验,但该实验是为了验证康莱特注射液是否可以改善吉西他滨的抗癌疗效以及其安全性。其结果尚未公布。

但在对国内的宣传中,康莱特公司掩盖了两项单独用药Ⅱ期临床试验终止的事实,只宣称康莱特注射液在美进入Ⅲ期临床试验,也未表明采用的药物是合用药。

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截图来源:ClinicalTrials.gov

有趣的是,此次合用药Ⅱ期临床试验是2008年开始的,而两项被终止的单独用药Ⅱ期临床试验则开始于2011年-2012年。早在2003年,公司就曾宣布康莱特注射液已进入II期临床试验阶段,但实际上却没有。

据医药经济报数据显示,康莱特的销售额由2005年的1.2亿元迅速增长至2014年的5.8亿元,10年增长近5倍。其中销量额占比最大的就是康莱特注射液,约为94.2%。

2. 天士力申报新药国内宣传遭学者质疑

2016年12月9日,时任天士力集团高级顾问的医学博士祝国光发表了《假广告之最 ——天士力公司在美国临床药试验上的骗局》一文,揭露了天士力利用国内外信息不对称,虚假宣传在FDA申报的新药,以便提高复方丹参滴丸的国内销量,拉高股价,从中谋利。

据FDA临床试验网站显示,T89  Capsule是由丹参、三七和冰片提取物制成的胶囊剂;而天士力官方对复方丹参滴丸的成份描述则也是丹参、三七、冰片,但是一种滴丸剂。

据祝国光博士爆料,胶囊和滴丸是不同剂型的药。据相关标准规定,滴丸剂在生产过程中常常会加入聚乙二醇 6000以促进滴丸的水溶性,而胶囊壳通常为水溶性的明胶,这两种制剂在人体内的代谢完全不同,其对人体产生的效果也是不同的。从药学理论角度来说,T89胶囊和复方丹参滴丸就是二种不同的药。

此外,聚乙二醇 6000是一种大分子量的塑化剂辅料,已被世界卫生组织限制使用(日限量10毫克/千克)。据祝国光博士宣称,复方丹参滴丸在使用上就已超过这一标准,如果申请FDA的是复方丹参滴丸,就一定不会被通过。

另据Wind数据显示,天士力(600535)股价自2002年8月23日上市后一直震荡下行。直到2006年年中,天士力开始宣传复方丹参滴丸获得美国FDA II/III期临床试验批件,将进入II期临床试验后,天士力的股价就逆势反弹,当时A股的牛市刚刚结束。

到了2010年,为庆祝复方丹参滴丸顺利完成美国FDA II期临床试验,天士力还高调的在钓鱼台国宾馆办了个发布会宣布这一喜讯。同时,还借助媒体广告造势,大肆宣传圆满完成美国FDA II期临床试验,并称复方丹参滴丸成首例进入美国FDA III期临床试验的中成药。此后,天士力的股价一路向上。

两年之后,FDA 的III期临床试验开始,之后的每一次新药取得的临床试验进展都会被大力宣传。2013年5月16日,天士力的股价最高涨至82.18元/股,市值突破500亿元,成为当时市值第二大的医药股。

2016年3月16日,天士力发布公告称,复方丹参滴丸已顺利提前完成FDA的全部临床工作,进入临床中心关闭访查阶段;12月24日,天士力宣布FDA III期临床试验结果,“复方丹参滴丸治疗慢性稳定性心绞痛的美国FDAⅡ期临床试验的安全性、有效性结果得到进一步验证”。但是受医学博士祝国光的文章影响,天士力的股价已经停止上涨了。

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11月20日,时代数据就上述问题给天士力发去采访函,但是天士力方面以天士力生物香港上市,处于缄默期为由,拒绝了采访。

近年来,许多中药企业扎堆出海,但是他们可能跑偏了。其实,中药企业应该根据FDA的相关要求逐一改进自身药品的有效性和安全性,以符合有效的临床试验结果,才能更快的获得FDA注册上市,从而进一步被国际认可。

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