华海药业“毒素门”引两部门关注 或将因祸得福?

造成NDMA被检出滞后的原因，一方面是因为NDMA含量比较少，当时的检测技术没有达到相应的水准；另一方面，NDMA并非缬沙坦药物的常规检测项目。

作为国内医药出口的“排头兵”，7月初，因生产的缬沙坦原料药被检测出含一种N-亚硝基二甲胺（NDMA）的致癌物质，浙江华海药业股份有限公司（以下简称“华海药业”）卷入了一场“毒素门”风波。

目前，这一事件得到了多个国家部门的重视。29日晚间，国家药监局新闻发言人介绍了华海药业前述事件的有关情况，称相关原料药在国内均已完成召回。30日，国家卫生健康委员会又发布了关于配合召回和停用含华海药业缬沙坦原料药药品的通知。

7月30日，华海药业发布最新进展公告对相关问题进行说明。华海药业在公告中称，NDMA是使用现行注册工艺产生的微量杂质，且公司于2012年开始，将工艺变更为现行工艺。据国家药监局通报内容，前述现行工艺分别于2012年、2013年经过了欧洲药品管理局（EMA）、美国食品药品监管局（FDA）的认可。

就此事，时代财经于7月31日联系了华海药业副总裁兼董秘祝永华，但他表示现阶段不接受采访，一切以公司发布的公告为准。

7月初，华海药业卷入“毒素门”风波。来源：视觉中国

中国召回时间晚于欧洲

华海药业的最新公告称，6月15日，公司在对缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估的过程中，发现并检定其中一未知杂质为NDMA。该杂质是缬沙坦原料药在正常生产过程中，使用现行注册工艺产生的微量杂质。

目前，欧盟等多国药品监管机构认为，NDMA属于2A类致癌物（即动物试验证据充分，人体可能致癌但证据有限），日常生活中也可能接触到这种物质（例如腌制食品）。

“华海药业在检出该杂质后，立即暂停了所有缬沙坦原料药国内外市场放行和发货，并启动了主动召回的措施。”国家药监局新闻发言人表示，截至7月23日，华海药业已完成国内所有原料药召回工作。

据了解，缬沙坦主要用于治疗轻、中度原发性高血压。目前华海药业的缬沙坦原料药主要销往北美、欧洲、印度、俄罗斯和南美等市场，国内有6家制剂生产企业涉及使用华海药业所生产的缬沙坦原料药。

华海制药是在7月13日发出的国内召回公告的，在此之前，欧洲药品管理局（EMA）于7月5日就发布了召回公告，称正在审查含有华海药业的缬沙坦原料药的制剂，在审查期间，欧盟相关国家的政府正在召回含有该公司提供的缬沙坦原料药的制剂。

“在公司自主发现该杂质前，各国监管部门均未对该杂质制定可接受的控制限度标准。此事件发生后，公司主动与相关客户及监管机构进行技术沟通，由于各国药品监管机构对此事件的评估及监管要求有所不同，公告发布时间也略有差异。”华海药业方面解释称。

第三方医药服务平台麦斯康莱创始人史立臣则对时代财经表示，对于华海制药对缬沙坦的召回，国内问题不大，毕竟中国国内索赔与诉讼制度尚未成熟，但涉及欧洲、美国等地的问题或会较为严重，华海制药可能会面临国外消费者和制剂公司的集体诉讼。

检测结果的滞后

针对此事，华海制药在7月间发布的一系列公告中曾多次强调：“在公司发现该杂质前，各国的注册法规对此生产工艺中产生的NDMA杂质的可接受控制限度尚未出台标准。”这意味着，此次华海药业缬沙坦原料药中检出NDMA杂质，实际上触及了监管上的空白。

根据国家药监局新闻发言人的说法，7月6日以来，国家药监局与欧洲EMA、美国FDA等保持密切沟通和联系，经研判，根据毒理学数据推算NDMA的每日最大摄入限量为0.1μg，相当于EMA暂定参考限定值0.3ppm（按每日服用320mg缬沙坦计算）。

一长期关注华海制药的分析师告诉时代财经，此前，中国、欧盟、美国、日本等市场并未对NDMA杂质这一品种做出明确的标准认定，这次国家药监局提到的暂定参考限定值0.3ppm是根据ICH（人用药物注册技术要求国际协调会）对该项化合物的规定。

据财联社23日的报道，华海药业缬沙坦原料药NDMA含量在EMA抽检结果在3.4ppm至120 ppm之间, 平均含量66.5ppm，远超过欧盟暂定的标准200多倍。

与此同时，根据上述标准，国家药监局对所有国内在产的7家缬沙坦原料药生产企业（含华海药业）进行风险排查，除华海药业缬沙坦原料药NDMA杂质超出限值外，其他国内缬沙坦原料药生产企业NDMA杂质检出值低于限值或者未检出含有NDMA杂质。

那么华海药业生产的缬沙坦原料药中的NDMA杂质到底从何而来？

EMA方面称，缬沙坦中本不应该出现NDMA，其出现原因可能是由于制造工艺的改变而产生的。华海药业在公告中亦表示，NDMA是按照现行注册工艺生产过程中产生的意料之外的微量工艺杂质，原因是在特定的工艺中，溶剂降解产生的微量杂质与后一步试剂产生的副反应。

然而，值得注意的是，华海制药早在2012年就将工艺变更为上述现行工艺，并分别于2012年、2013年经过了EMA、FDA的认可。

上述长期关注华海制药的分析师向时代财经分析道，造成NDMA被检出滞后的原因，一方面是因为NDMA含量比较少，当时的检测技术没有达到相应的水准；另一方面，NDMA并非缬沙坦药物的常规检测项目，“从药厂的角度来说，它并没有义务去做这样的检测”。

国信证券研报指出，最新版美国药典USP40和欧洲药典EP9.0中，对于缬沙坦原料药的杂质检测要求主要为三个特定杂质的限量检测以及其他单杂（每个限量）、总杂质的限量检测，并没有针对NDMA的限量检测。而本次华海制药发现、鉴定新杂质后主动与制剂厂商客户和监管部门沟通，一方面树立了负责任的、高品质原料药供应商的良好形象。

此外，与史立臣的看法有所不同，上述研报还分析称，华海首先发现NDMA杂质的问题，开发出相应的检测技术（相关技术正在申请专利），在未来EMA 制定缬沙坦原料药NDMA 杂质标准时，将拥有更高的参与度，并可能获得额外的竞争优势。