国内新增一款广谱抗癌药！恩曲替尼获批上市，对这些罕见肿瘤可发挥精准治疗作用

王丹丹

2022-08-04 14:12:47

来源: 时代周报

研究发现，恩曲替尼在中国人群中的疗效显著高于其他地区。

NTRK全称神经营养因子受体络氨酸激酶，包含NTRK1、NTRK2、NTRK3三个不同的基因位点。正常情况下它们各司其职，但若任何一个基因和其他的基因发生了融合，那么就会导致癌细胞异常活性，驱动肿瘤的发生。

广谱抗癌药，正是基于NTRK基因融合的前提下，对癌症进行精准治疗。

2022年4月，广谱抗癌药物——硫酸拉罗替尼胶囊（下称拉罗替尼）在中国获批上市，彼时，我国迎来了首个广谱抗癌药。拉罗替尼也让靶点基因——NTRK（NeuroTrophin Receptor Kinase）迅速进入大众视野。

而除了拉罗替尼，近日广谱抗癌药领域又多一名“猛将”——7月29日，又一款广谱抗癌药——恩曲替尼在中国正式获批上市。

据国家药监局官网7月29日发布的公告显示，罗氏公司申报的恩曲替尼胶囊已在中国获批，中文名为“罗圣全”。主要是用于治疗成人及12岁以上儿童患者神经营养原肌球蛋白受体激酶（NTRK）融合阳性、初始治疗后局部晚期或转移性实体肿瘤。

据悉，恩曲替尼最初由美国聚焦肿瘤领域精准治疗药物的Ignyta公司研发，后于2017年12月被罗氏以每股27美元、总价17亿美元收购。自2019年，恩曲替尼陆续在日本、美国、欧盟等地获批上市。同年，恩曲替尼在中国申报临床，三年后获批上市，这为NTRK融合阳性患者带来了切实获益（常规的肿瘤治疗对于NTRK基因融合阳性患者效果一般）。

中国人群客观缓解率81%

恩曲替尼是继广谱抗癌药拉罗替尼之后，又一个进入中国市场的不分年龄、不分癌种、有效率超高的广谱抗癌药，也被称为拉罗替尼的“孪生兄弟”。

不过，与拉罗替尼不同的是，除了针对NTRK基因融合有效，恩曲替尼还对初始治疗后局部晚期、或转移性实体肿瘤进展、或无标准治疗方案的实体瘤患者，以及ROS1融合的患者，具有非常优异的疗效。这也意味着，恩曲替尼针对的靶点更多，对症治疗的癌症种类也更多。

更重要的是，恩曲替尼能够穿透血脑屏障（血液与脑组织之间的屏障，可限制物质在血液和脑组织之间的自由交换，但同时也会使许多治疗药物难以或不可能到达大脑），也是临床上唯一一款被证明针对原发性和转移性脑疾病具有疗效的TRK抑制剂。

ROS1阳性的NSCLC患者中，相当比例会发生脑转移，治疗手段十分有限。广州医科大学附属第一医院肿瘤学博士张亚雷对时代周报记者表示：“恩曲替尼能够突破血脑屏障，也就意味着这款药对出现脑转移的患者效果比较好，一般来说，患者出现脑转移会对后续的用药带来很多限制，因为大部分药物都难以突破血脑屏障。”

从作用靶点来看，两者都可以被用来治疗NTRK基因融合阳性患者，“也就是说，只要出现NTRK基因融合，不管是肺癌、乳腺癌还是肠癌等癌种，都可以考虑使用这一药物，不限癌种，只看基因突变，属于异病同治。”张亚雷对时代周报记者表示。

值得注意的是，作为前提，NTRK基因融合发生的概率至关重要。据张亚雷介绍，NTRK基因融合并不常见，临床上遇到的概率大约为1%。但是，有数据显示在婴儿纤维肉瘤和分泌型乳腺癌等罕见肿瘤中，存在NTRK融合的频率高达90%~100%。

此外，令人意外的是，NTRK基因融合在亚洲人身上的表现较为突出。2021年7月20日，《NPJ Precis Oncol》发表数据称发现亚洲（东亚和南亚）血统患者中，NTRK基因融合患病率（0.40%）略高于中/南美洲（0.37%）、非洲（0.34%）或欧洲（0.28%）血统的患者。这也意味着，恩曲替尼能够在亚洲人身上能取得较好的治疗效果。

据2022年ELCC大会发布的STARTRK-2 （NCT02568267）研究中，恩曲替尼在中国人群中的疗效数据显示，经盲态独立中心审查（BICR）评估，NTRK融合基因阳性患者的全身性肿瘤客观缓解率（ORR）达到81%，而颅内ORR高达100%，中位无进展生存期（PFS）高达30.3个月。

诺诚健华二代TRK抑制剂引关注

NTRK基因目前是全球最火的抗癌靶点之一，也是目前全球首个被发现的不区分癌种的可用药基因，针对这一靶点的TRK抑制剂也成为众多药企争相研发的方向。

目前，中外布局TRK抑制剂的药企除拜耳（BAYRY）、罗氏制药（RHHBY）、礼来（LLY）等跨国药企外，本土创新药企诺诚健华（HK09969）、先声药业（HK02096）、绿叶制药（HK02186）、贝达药业（SZ300558）、正大天晴等也在研发。

其中，诺诚健华（HK09969）成为近年来业内关注的“明星药企”。

这专注于肿瘤和自身免疫性疾病等存在巨大未满足临床需求的领域。2020年3月在港交所上市，目前公司正在筹备上海科创板上市，且上市申请已于2022年4月由上海证券交易所科创板上市委员会审核通过。

之所以称其为“明星药企”，是因为诺诚健华头顶“施一公概念股”的光环。时代周报记者登陆天眼查发现，该公司于2015年由崔霁松和施一公共同创立，注册地为开曼群岛。崔霁松任公司董事会主席，施一公于2019年1月29日任职该公司董事，目前职务为非执行董事。

公开资料显示，崔霁松曾在默沙东（MRK）等大型药企任管理层职位，有着丰富的企业管理经验。而施一公则是国内外知名的生物学家，也是西湖大学的创始人和校长。

值得注意的是，截至今年7月22日，在公司的前十大股东名单中，施一公并未在列。目前，持股比例排在前三位的的股东分别为：Mr.PANG KEE CHAN，占比17.8%、Hillhouse Capital，占比13.3%、Vivo Cpital，占比8.2%。

时代周报记者发现，虽然施一公没有出现在十大股东名单中，但其妻子赵仁滨持股比例为8.0%，超过了崔霁松的7.0%，位列十大股东的第四位，也是除崔霁松外，公司的第二位执行董事。

时代周报记者查询诺诚健华2021年年报发现，赵仁滨于1991年7月获清华大学生物科学与生物技术学士学位，并于1999年5月获约翰·霍普金斯大学医学院生物化学与分子生物学博士学位。2002年8月－2008年12月，其在强生公司（研发）担任多个职位，包括高级科学家、研究员及首席科学家。自2015年11月3日起出任诺诚健华董事，于2019年9月27日被调任为执行董事。

诺诚健华首次公开发行人民币普通股（A 股）股票并在科创板上市的发行注册环节反馈意见落实函的回复

凭借着上述管理团队，诺诚健华（HK09969）成立仅五年就将第一款产品奥布替尼推入市场，并建立起一条涵盖十个临床在研产品的创新药管线，研发效率在行业内属于较高水平。

此外，该公司的在研产品——第二代泛TRK抑制剂ICP-723，，在TRK抑制剂赛道也算得上是“明星产品”，备受业内关注。

有有研究发现，随着拉罗替尼在临床中的大量使用，约20%以上的癌症患者出现了NTRK融合基的因的突变，这些突变导致患者出现耐药性，拉罗替尼等药物失效。而ICP-723不仅在TRK驱动的肿瘤中显示出强大的体外疗效，还克服了拉罗替尼、恩曲替尼等第一代TRK抑制剂治疗后经常出现的抗性突变（指能耐受某些抑制物或毒物的突变）。

目前，国内有大约十款TRK抑制剂处于临床研发阶段，但在选择性TRK抑制剂的竞争中，ICP－723处于前列。

浦银国际研究公众号截图

诺诚健华在其2021年年报中表示，ICP－723在I期剂量递增研究中，剂量已递增至12毫克，并未观察到DLT（剂量限制性毒性，人们通过寻找DLT了解新药的耐受性、安全性，同时看这个过程中新药产生的临床药效），而在NTRK融合患者中观察到的客观缓解率为80%，且疾病控制率为100%。

目前，诺诚健华（HK09969）的ICP－723抑制剂在国内处于I/II期期试验阶段，公司计划于今年开启国内临床试验，并启动美国I期临床研究。

8月3日，时代周报记者以投资者身份发送邮件并致电诺诚健华（HK09969），欲了解关于TCP－723抑制剂临床研究进展及预期上市时间和市场前景，截至发稿前尚未收到回复。

在2018年Nature子刊Mordern Pathology上，报道称检测了11502例常见肿瘤类型的病人，共发现31例NRTK基因融合，占0.27%。其中，胶质瘤中融合的比例最高为1.4%（14/982）。其他17例发生融合的肿瘤来源分别分布在肺、甲状腺、乳腺、未明原发部位肿瘤和软组织肉瘤等。该文章表示，目前还没充分的信息来准确推断这个融合在实体瘤中的发生概率，不过按肿瘤流行病和部分肿瘤中NTRK融合发生率估计，美国每年这类肿瘤的新发病人约为1500-5000例。

据弗若斯特沙利文分析，TRK抑制剂中国市场规模在2022年预计达0.1亿美元，预计到2025年将以180.4%的复合年增长率达到2.1亿美元，到2030年将以39.9%的复合年增长率增长至11.4亿美元。浦银国际研究预测，ICP－723抑制剂预计2025年首次获批并假设成功率为30%，2032E年（注：研报中E为estimate，表示预计的数据，可以估算过去、现在和未来）的的销售可达额可达2.4亿元人民币。