国内新增一款广谱抗癌药!恩曲替尼获批上市,对这些罕见肿瘤可发挥精准治疗作用

王丹丹
2022-08-04 14:12:47
来源: 时代周报
研究发现,恩曲替尼在中国人群中的疗效显著高于其他地区。

NTRK全称神经营养因子受体络氨酸激酶,包含NTRK1、NTRK2、NTRK3三个不同的基因位点。正常情况下它们各司其职,但若任何一个基因和其他的基因发生了融合,那么就会导致癌细胞异常活性,驱动肿瘤的发生。

广谱抗癌药,正是基于NTRK基因融合的前提下,对癌症进行精准治疗。

2022年4月,广谱抗癌药物——硫酸拉罗替尼胶囊(下称拉罗替尼)在中国获批上市,彼时,我国迎来了首个广谱抗癌药。拉罗替尼也让靶点基因——NTRK(NeuroTrophin Receptor Kinase)迅速进入大众视野。

而除了拉罗替尼,近日广谱抗癌药领域又多一名“猛将”——7月29日,又一款广谱抗癌药——恩曲替尼在中国正式获批上市。

据国家药监局官网7月29日发布的公告显示,罗氏公司申报的恩曲替尼胶囊已在中国获批,中文名为“罗圣全”。主要是用于治疗成人及12岁以上儿童患者神经营养原肌球蛋白受体激酶(NTRK)融合阳性、初始治疗后局部晚期或转移性实体肿瘤。

据悉,恩曲替尼最初由美国聚焦肿瘤领域精准治疗药物的Ignyta公司研发,后于2017年12月被罗氏以每股27美元、总价17亿美元收购。自2019年,恩曲替尼陆续在日本、美国、欧盟等地获批上市。同年,恩曲替尼在中国申报临床,三年后获批上市,这为NTRK融合阳性患者带来了切实获益(常规的肿瘤治疗对于NTRK基因融合阳性患者效果一般)。

中国人群客观缓解率81%

恩曲替尼是继广谱抗癌药拉罗替尼之后,又一个进入中国市场的不分年龄、不分癌种、有效率超高的广谱抗癌药,也被称为拉罗替尼的“孪生兄弟”。

不过,与拉罗替尼不同的是,除了针对NTRK基因融合有效,恩曲替尼还对初始治疗后局部晚期、或转移性实体肿瘤进展、或无标准治疗方案的实体瘤患者,以及ROS1融合的患者,具有非常优异的疗效。这也意味着,恩曲替尼针对的靶点更多,对症治疗的癌症种类也更多。

更重要的是,恩曲替尼能够穿透血脑屏障(血液与脑组织之间的屏障,可限制物质在血液和脑组织之间的自由交换,但同时也会使许多治疗药物难以或不可能到达大脑),也是临床上唯一一款被证明针对原发性和转移性脑疾病具有疗效的TRK抑制剂。

ROS1阳性的NSCLC患者中,相当比例会发生脑转移,治疗手段十分有限。广州医科大学附属第一医院肿瘤学博士张亚雷对时代周报记者表示:“恩曲替尼能够突破血脑屏障,也就意味着这款药对出现脑转移的患者效果比较好,一般来说,患者出现脑转移会对后续的用药带来很多限制,因为大部分药物都难以突破血脑屏障。”

从作用靶点来看,两者都可以被用来治疗NTRK基因融合阳性患者,“也就是说,只要出现NTRK基因融合,不管是肺癌、乳腺癌还是肠癌等癌种,都可以考虑使用这一药物,不限癌种,只看基因突变,属于异病同治。”张亚雷对时代周报记者表示。

值得注意的是,作为前提,NTRK基因融合发生的概率至关重要。据张亚雷介绍,NTRK基因融合并不常见,临床上遇到的概率大约为1%。但是,有数据显示在婴儿纤维肉瘤和分泌型乳腺癌等罕见肿瘤中,存在NTRK融合的频率高达90%~100%。

此外,令人意外的是,NTRK基因融合在亚洲人身上的表现较为突出。2021年7月20日,《NPJ Precis Oncol》发表数据称发现亚洲(东亚和南亚)血统患者中,NTRK基因融合患病率(0.40%)略高于中/南美洲(0.37%)、非洲(0.34%)或欧洲(0.28%)血统的患者。这也意味着,恩曲替尼能够在亚洲人身上能取得较好的治疗效果。

据2022年ELCC大会发布的STARTRK-2 (NCT02568267)研究中,恩曲替尼在中国人群中的疗效数据显示,经盲态独立中心审查(BICR)评估,NTRK融合基因阳性患者的全身性肿瘤客观缓解率(ORR)达到81%,而颅内ORR高达100%,中位无进展生存期(PFS)高达30.3个月。

诺诚健华二代TRK抑制剂引关注

NTRK基因目前是全球最火的抗癌靶点之一,也是目前全球首个被发现的不区分癌种的可用药基因,针对这一靶点的TRK抑制剂也成为众多药企争相研发的方向。

目前,中外布局TRK抑制剂的药企除拜耳(BAYRY)、罗氏制药(RHHBY)、礼来(LLY)等跨国药企外,本土创新药企诺诚健华(HK09969)、先声药业(HK02096)、绿叶制药(HK02186)、贝达药业(SZ300558)、正大天晴等也在研发。

其中,诺诚健华(HK09969)成为近年来业内关注的“明星药企”。

这专注于肿瘤和自身免疫性疾病等存在巨大未满足临床需求的领域。2020年3月在港交所上市,目前公司正在筹备上海科创板上市,且上市申请已于2022年4月由上海证券交易所科创板上市委员会审核通过。

之所以称其为“明星药企”,是因为诺诚健华头顶“施一公概念股”的光环。时代周报记者登陆天眼查发现,该公司于2015年由崔霁松和施一公共同创立,注册地为开曼群岛。崔霁松任公司董事会主席,施一公于2019年1月29日任职该公司董事,目前职务为非执行董事。

公开资料显示,崔霁松曾在默沙东(MRK)等大型药企任管理层职位,有着丰富的企业管理经验。而施一公则是国内外知名的生物学家,也是西湖大学的创始人和校长。

值得注意的是,截至今年7月22日,在公司的前十大股东名单中,施一公并未在列。目前,持股比例排在前三位的的股东分别为:Mr.PANG KEE CHAN,占比17.8%、Hillhouse Capital,占比13.3%、Vivo Cpital,占比8.2%。

时代周报记者发现,虽然施一公没有出现在十大股东名单中,但其妻子赵仁滨持股比例为8.0%,超过了崔霁松的7.0%,位列十大股东的第四位,也是除崔霁松外,公司的第二位执行董事。

时代周报记者查询诺诚健华2021年年报发现,赵仁滨于1991年7月获清华大学生物科学与生物技术学士学位,并于1999年5月获约翰·霍普金斯大学医学院生物化学与分子生物学博士学位。2002年8月-2008年12月,其在强生公司(研发)担任多个职位,包括高级科学家、研究员及首席科学家。自2015年11月3日起出任诺诚健华董事,于2019年9月27日被调任为执行董事。

诺诚健华首次公开发行人民币普通股(A 股)股票并在科创板上市的发行注册环节反馈意见落实函的回复

凭借着上述管理团队,诺诚健华(HK09969)成立仅五年就将第一款产品奥布替尼推入市场,并建立起一条涵盖十个临床在研产品的创新药管线,研发效率在行业内属于较高水平。

此外,该公司的在研产品——第二代泛TRK抑制剂ICP-723,,在TRK抑制剂赛道也算得上是“明星产品”,备受业内关注。

有有研究发现,随着拉罗替尼在临床中的大量使用,约20%以上的癌症患者出现了NTRK融合基的因的突变,这些突变导致患者出现耐药性,拉罗替尼等药物失效。而ICP-723不仅在TRK驱动的肿瘤中显示出强大的体外疗效,还克服了拉罗替尼、恩曲替尼等第一代TRK抑制剂治疗后经常出现的抗性突变(指能耐受某些抑制物或毒物的突变)。

目前,国内有大约十款TRK抑制剂处于临床研发阶段,但在选择性TRK抑制剂的竞争中,ICP-723处于前列。

浦银国际研究公众号截图

诺诚健华在其2021年年报中表示,ICP-723在I期剂量递增研究中,剂量已递增至12毫克,并未观察到DLT(剂量限制性毒性,人们通过寻找DLT了解新药的耐受性、安全性,同时看这个过程中新药产生的临床药效),而在NTRK融合患者中观察到的客观缓解率为80%,且疾病控制率为100%。

目前,诺诚健华(HK09969)的ICP-723抑制剂在国内处于I/II期期试验阶段,公司计划于今年开启国内临床试验,并启动美国I期临床研究。

8月3日,时代周报记者以投资者身份发送邮件并致电诺诚健华(HK09969),欲了解关于TCP-723抑制剂临床研究进展及预期上市时间和市场前景,截至发稿前尚未收到回复。

在2018年Nature子刊Mordern Pathology上,报道称检测了11502例常见肿瘤类型的病人,共发现31例NRTK基因融合,占0.27%。其中,胶质瘤中融合的比例最高为1.4%(14/982)。其他17例发生融合的肿瘤来源分别分布在肺、甲状腺、乳腺、未明原发部位肿瘤和软组织肉瘤等。该文章表示,目前还没充分的信息来准确推断这个融合在实体瘤中的发生概率,不过按肿瘤流行病和部分肿瘤中NTRK融合发生率估计,美国每年这类肿瘤的新发病人约为1500-5000例。

据弗若斯特沙利文分析,TRK抑制剂中国市场规模在2022年预计达0.1亿美元,预计到2025年将以180.4%的复合年增长率达到2.1亿美元,到2030年将以39.9%的复合年增长率增长至11.4亿美元。浦银国际研究预测,ICP-723抑制剂预计2025年首次获批并假设成功率为30%,2032E年(注:研报中E为estimate,表示预计的数据,可以估算过去、现在和未来)的的销售可达额可达2.4亿元人民币。

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