持有人监管能力需加强 试点过后的MAH能否全面落地？

“鉴于研发机构往往规模不大、质量管理经验缺乏，这类持有人在承担对委托企业监管责任的过程中会相对较弱。”

来源：视觉中国

10月22日，药品管理法修正草案初次提请第三届全国人大常委会第六次会议审议，此次修正草案提出全面实施药品上市许可持有人制度（Marketing Authorization Holder, 以下简称“MAH”），并增加了诸多与之相关的条款。

MAH制度之下，药品研发机构或者科研人员可以作为药品注册申请人，提交药物临床试验申请、药品上市申请，申请人取得药品上市许可及药品批准文号后，可成为药品上市许可持有人。该制度从2015年11月已在全国十省市试点，现有望在中国全面推行。

广东中润医药有限公司是率先受惠于MAH制度的公司之一，该公司投资发展总监、制药高级工程师张超在接受时代财经采访时表示，“MAH制度在广东试点后，中润医药作为一家偏销售型的公司，自己直接持有药品批准文号，更便于深耕市场，把市场做大。”

“捆绑制”被改变

药品研制经历化合物发现、筛选、开发、临床试验、生产等多个环节，各环节主体往往不同。据了解，依据药品注册申请人和生产企业的关系，国际社会主要有分离制和捆绑制两种制度。

以往，中国一直实行生产许可与上市许可“捆绑制”的药品注册制度，药品上市许可（药品批准文号）只颁发给具有《药品生产许可证》的生产企业，药品研发机构、科研人员不具备独立获取上市许可的资质。

基于此，药品研发机构获得新药证书后若想涉足该药品生产，必须投入大量资金自建厂房与生产线，取得药品生产许可、GMP认证后，再申请药品批准文号，或是通过技术转让的形式将其研发成果转让给药品生产企业。

这一模式既导致药品研发动力不足，相关主体权责也并不清晰。对此，2015年8月，国务院印发《关于改革药品器械审评审批制度的意见》，MAH制度首次出现在官方文件中，纳入改革的视野。

随后2015年11月4日，第十二届全国人民代表大会常务委员会第十七次会议审议通过《关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》，正式授权国务院在北京、上海、河北、天津、广东等十省市开展MAH制度试点，为期三年，至2018年11月4日结束。

7个月后，即次年6月，《药品上市许可持有人制度试点方案》出台，该方案明确了试点药品范围，药品注册申请人和持有人的条件、义务与责任等各项细则，标志着MAH制度正式落地。

多方受益的制度尝试

“MAH制度的最大特点在于上市许可与生产许可分离，且要求上市许可持有人承担包括研发注册、生产、流通、监测与评价等环节在内的药品整个生命周期内的与药品质量安全相关的法律责任，该制度的实行，将改变收益分配及风险责任分担的格局。”金杜律师事务所合伙人黄建雯撰文指出。

按照上述试点方案，获得药品批准文号的主体由药品生产企业扩大到药品研发机构、科研人员，其可以委托药品生产企业与药品经营企业进行生产和销售，从而直接获得收益，新药研发的积极性顺势提高。

“在这之前，企业投了研发还要投生产线，资金会比较紧张，MAH制度实行后可以把钱全部投放到研发上，再委托符合条件的CMO（医药合同研发外包）工厂进行加工，企业本身不用再做生产线、厂房等重资产的投放，向轻资产化侧重。”张超说。

10月22日当天，国家药品监督管理局局长焦红作《关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定实施情况的报告》（下称报告），介绍了MAH制度试点两年以来的情况。

报告显示，与试点前相比，参与试点的各类主体可以采用合同生产的方式，节约了基础设施建设、工商登记、药品生产质量管理规范认证等环节花费的时间。

具体表现为，合同生产模式平均可以缩短药品上市时间约22个月，并且，研发机构的持有人申请中，均倾向于选择合同生产，预计累计节约投资建厂和新建生产线成本约82.7亿元，平均节省成本6776.1万元。

与此同时，在MAH制度下，医药研发外包产业也获得迅速发展。今年4月，CDMO企业凯莱英医药集团副总经理兼董事会秘书徐向科在回答投资者提问时表示，MAH制度的实施催生大量研发外包服务需求，为公司带来了巨大的发展机遇，并对公司形成新的利润增长点。根据其半年报数据，2018年上半年，凯莱英实现营收7.59亿元，同比增长37.38%。

持有人监管能力待加强

不过，在试点过程中也发现了一些问题。“持有人的药品质量主体责任落实仍需进一步完善，”焦红指出，持有人在生产制造、销售配送、不良反应与不良事件直接报告等药品全生命周期的主体责任，有待进一步细化明确。

针对药物不良反应，9月30日，国家药品监督管理局曾发布《关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》，就落实药品上市许可持有人不良反应报告主体责任作出要求。当时，上述公告被业内认为是给MAH制度的下一步全面实施“扫雷”。

而此次草案也新增了部分条款，如要求药品上市许可持有人对已上市药品的安全性、有效性开展再评价；制定风险管控计划，定期报告药品生产销售、上市后研究、风险管理等情况；补充了药品上市许可持有人的法律责任以及违反报告、召回等新设义务的法律责任。

不过，张超表示，鉴于研发机构往往规模不大、质量管理经验缺乏，这类持有人在承担对委托企业监管责任的过程中会相对较弱。通俗理解，即被要求对药品进行全生命周期质量负责的药品上市许可持有人，能否管好负责生产药品的人，目前存疑。

对此，美国的做法是，持有人在选择CDMO企业时，首先需要包括技术、质量管理在内的一整个团队对其进行调研，同时，将细分临床的质量管理掌握在自己手中，并在申报环节，就动用内部质量管理团队和外部顾问一起进行质量管理。

而北京积水潭医院药剂科主任药师赵怀全则撰文指出，可参考欧盟的做法，完善与MAH制度配套的药品质量授权人管理制度，明确管理内涵，并将其纳入药事管理相关法规中。同时，在明确药品上市许可持有人产品责任的同时，建立药害救济赔偿制度。

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