导入变异CCR5基因,柏林艾滋病病人得以重生

2012-08-09 03:45:49
来源: 时代周报

本报记者 马欢 实习生 叶佩君 卢希

自艾滋病被发现以来,这种致死性疾病被认为是无法治愈的。在过去数十年,医学界为了探寻治疗方法,花费了大量的人力物力研究,却始终找不到完全的治愈方式。然而,一位绝症病人奇迹般重生的消息,让那些绝望的患者又看到了一丝曙光。

走投无路的选择

“柏林病人”蒂莫西·布朗是一位在柏林生活的美国公民,同时患有急性髓系白血病和艾滋病。在经历了痛苦和漫长的治疗却看不到希望后,布朗一度被认为即将踏入坟墓。然而,一次骨髓移植治疗的成功,不仅治好了他的白血病,也让他体内的艾滋病毒神奇消失。

2006年春,德国柏林夏里特医科大学的肿瘤学家吉罗·胡特遇见了时年40岁的布朗。当时布朗已服用抗艾滋病病毒药物4年,血液里也已检不出病毒,免疫系统看上去相当完好。但是,他有另一个问题:急性骨髓性白血病,这是一种正在威胁其生命的血液癌症。胡特尝试对布朗进行了好几轮的化疗,但7个月后,白血病又复发了。

对布朗来说,治疗白血病唯一的希望就是干细胞移植。但移植工作要先于会杀死其免疫细胞的药物疗程,这个危险的过程称为“消融”。虽然移植的干细胞将来自免疫匹配供体,但患者本身的一些免疫细胞可能还保持着活力,因此排异反应仍然是一个风险。医生必须用其他危险的药物尽量减少排异反应。在患有该名男子同样疾病的患者中,有1/3的人过不了消融这一关。

作为肿瘤学家,胡特本人不是艾滋病专家,但他知道,一般情况下,艾滋病病毒HIV会利用人体内CCR5与CD4,联合作用,导致人体感染。不过,在一些欧洲人身上发现了一种基因变异,这个变异会让人体内CD4细胞里面缺少CCR5的受体,缺失宿主就不会感染HIV,也会使他们体内的CD4细胞对艾滋病病毒具有高抗性。这种突变叫“辅助受体CCR5-△32纯合子突变”。

然而,这种变异基因只存在于20%的西欧人和10%的北欧人的身体中,其他地区非常罕见。

浙江感染病中心主任医师朱彪说:“变异后的CCR5基因对艾滋病病毒产生抗体,早在2000年就被发现了。这种神奇基因,最早发现于欧洲某些渔岛上的性工作者。此后世界各地的科学家都试图从CCR5基因中人工分离出变异基因,遗憾的是,人工分离出来的变异基因并不稳定,无法正常导入人体体内。”

从理论上说,如果医生能找到一个具有这种CCR5变异的干细胞捐赠者,患者的身体也能控制剩余的艾滋病病毒。“我告诉布朗,虽然不知道会发生什么事,但也许我们会得到一个摆脱艾滋病的机会,”胡特回忆道,“布朗说,‘我不关心这个,我没有抗逆转录病毒药物方面的问题。’他害怕的是他的白血病。”

治愈方法无法复制

2007年2月,胡特和他的同事对布朗实施了带有变异CCR5的干细胞移植手术。接着,布朗停用了抗逆转录病毒药物,但他的艾滋病病毒水平依然检测不到—大约两个月后,医生再也找不到布朗体内潜伏感染细胞的踪迹。

一年后,布朗的白血病复发,他接受了全身辐射消融,然后又进行了第二次干细胞移植。直到今天为止,这名患者仍然很健康,胡特和他的同事依然没有检测出他的艾滋病病毒水平。布朗的样本甚至被发送到希利西亚努的实验室和美国一些拥有最灵敏分析设备的地方,检测结果和预测的无异。

布朗被治愈的消息成为医学界讨论的热点。

作为布朗的主治医生,胡特表示:“对于我来说,推倒‘HIV不可治愈’这样的信念极其重要,能够做这样的医学研究,是最伟大的事情。”来自旧金山的免疫学教授杰李维则认为,布朗的例子表明了通过移植或者基因治疗来抑制CCR5支撑细胞的重要性。

也有人持不同看法,怀疑者警告说,现在表面看来是通过破坏布朗的免疫细胞从而治好了他的病,但如果艾滋病病毒菌株以隐蔽的形式潜伏在布朗的体内,那么它们总有一天可能重新浮现。

所以,尽管布朗的治愈案例看上去非常令人鼓舞,但对大多数感染者意味着什么,依然是不确定的。“‘柏林病人’震惊了整个领域,因为人们没有想到在实际治疗中可以达到这么好的效果,”一名医学专家说,“这种方法显然不能在全部艾滋病病毒人群中复制,成本加上风险之高是令人难以置信的。但它确实表明,你可以在没有其他副作用的情况下实现功能性治愈。”

从布朗的角度来说,整个治疗过程十分痛苦和漫长。他遭受了两次的复发、接受过两次干细胞移植,在将近康复的路上遇到了一次很严重的脑神经失调。这种神经病问题会导致短暂的失明和记忆问题。布朗如今仍在接受化疗,以帮助他恢复动作协调和走路步态。

他的朋友们也发现了布朗人格的某些改变:他现在更加迟钝了。在接受采访的时候,当被问到带着基因变异的病毒是否比带着HIV病毒生活好时,布朗说:“也许吧,也许变得更好,但是我不会再想这样的问题了。”他正考虑从柏林搬到巴塞罗那或者旧金山,尽情享受美酒与香烟。

“柏林病人”不等于所有病人

相较于布朗的治愈,一个更重要的问题是:布朗本人的治愈经验,是否可以应用于其他艾滋病患者?特别是那些没有患白血病的患者?

在任何治愈HIV感染的方案中,最严重的挑战都来自长命的免疫系统细胞,这些细胞需要在患者治愈前被清除。在“柏林病人”的案例里面,CCD5支撑的吞噬细胞在38个月后无法检测—这意味着化疗已经破坏掉了这种长命的细胞,长命的免疫细胞已经被捐赠的细胞所代替了。

科学家们开始做出相关研究。

美国桑加莫生物技术公司设计出了“锌指核酸酶”,这种酶可专门针对CCR5基因,破坏其功能。宾夕法尼亚大学基因治疗专家卡尔·琼恩,联合桑加莫生物技术公司,正在开展一项从艾滋病病毒感染者身上采集CD4细胞的人体研究。研究中,CD4细胞会被感染上一种携带锌指核酸酶的腺病毒,然后再重新输回到病人体内。他们希望,通过将目标锁定在干细胞中可引起CD4增长的CCR5基因,来找到有效和持久治愈艾滋病的方法。

为了验证这一想法,两组小鼠接受了对照。第一组小鼠移植了人体干细胞,第二组小鼠接受了带有锌指核酸酶的人体干细胞。接着,研究人员使小鼠感染上艾滋病病毒。大量小鼠实验表明,艾滋病病毒最初在所有的动物身上都是一样的,但几个星期过后,接受治疗的小鼠的病毒水平发生了急剧下降。

带有锌指核酸酶的小鼠,成功压制了免疫细胞内的CCR5基因,但同时艾滋病病毒也选择性地杀死了CCR5受体完好无损的细胞。

目前,实验证明接受治疗的小鼠仍会受到感染,但在这样低的病毒水平上,它们将不再遭受疾病带来的痛苦。“‘治疗’并不意味着你必须彻底清除病毒,”一名实验人员说,“你只需消除病毒带来的后果,清除感染者体内的每一个病毒细胞是一项艰难的任务。”

科学家们也已经开始讨论,如何努力地识别那些带有基因突变的CCR5-△32纯合子的捐赠人,并设法增加捐赠者的干细胞供应。比如,如果带有CCR5-△32纯合子的母亲生出了婴儿,就可从婴儿脐带中取样血细胞,帮助干细胞治疗。

当然,如果这种方法得以成功,其价格将会非常昂贵。

“长期存活的病毒携带者”

“辅助受体CCR5-△32纯合子突变”目前只在欧洲人身上发现。对于其他人种的患者来说,是否还有抵抗艾滋病的希望?

来自美国和中国的科研人员发现,部分人体内的确存在一种能阻止艾滋病发作的特殊蛋白质。

目前,全世界有大约4000万人感染艾滋病病毒,但自上世纪80年代中期以来,科学家发现,约有2%的病毒携带者竟然终身没有发展成艾滋病,成为了“长期存活的病毒携带者”。这一现象表明,部分人对艾滋病病毒具有先天的免疫力。

这些研究人员将“未发病者”和“发病者”的免疫细胞进行对比研究后发现,凡是那些能免遭艾滋病侵犯的人,其体内都有一组名叫“alpha-defensins”的蛋白质,正是这种物质,对人体血液中所有种类的艾滋病病毒都产生了重要的抑制作用。当科研人员将这种蛋白从免疫细胞中分离后,HIV病毒立刻开始大量复制。

但令人沮丧的是,用人工合成的“alpha-defensins”同类蛋白,对病毒的抵抗力只有人体自然生成物的十至二十分之一—这无法用于临床治愈艾滋病。

人类与艾滋病的斗争还将继续。

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