干细胞分裂卵子，重大发现将改写人类生殖规律
科学家们成功地在人类女性的卵巢当中发现了极有可能培育成卵子的干细胞—这一重大发现，将对人类的生殖规律提出新的挑战。
本报记者 马欢
不管是中学生物教师，还是全球最顶尖的生殖专家，都深知一个基本道理：和其他雌性哺乳动物一样，人类女性自出生起，已经具备一生中所有的能产卵子，无法再予以补充供应。
但最近来自美国科学家们的一项新发现，将会推翻这一长久被人们认为理所当然的既定事实。这些科学家们成功地在人类女性的卵巢当中发现了极有可能培育成卵子的干细胞—这一重大发现，将对人类的生殖规律提出新的挑战。
震撼发现：人体内存在新卵源
一位普通女性一般每月只有一个原始卵泡成熟为卵子，随后从卵巢中排出。传统的教科书认为，女性一生中成熟的卵子约为300-400个，其余的卵母细胞自生自灭。一旦卵母细胞供给不足，绝经就会开始。
2012年，乔纳森•蒂利（Jonathan Tilly）以及他的团队重新改写了这个基本道理，他们从女性的卵巢中获取到了可以产生卵子的干细胞，这一发现将对人类生殖提出极大挑战。蒂利是波斯顿马萨诸塞州总医院的生物学家，早在2004年，蒂利就已经开始质疑传统生殖观点：他认为在老鼠的体内—甚至包括在人的体内，可能存在新卵源。
2009年，来自中国上海交大生命科学技术学院的科研小组证实了蒂利的部分观点。由吴际教授带领的研究团队，首次在出生后的小鼠卵巢中发现了生殖干细胞，他们将该生殖干细胞分离出来，在合适的条件下培养它，最终得到了能长期自我更新、经处理后可以在鼠体内产生新卵母细胞的生殖干细胞株。他们的研究成果刊登在当年的《自然-细胞生物学》杂志当中。
2012年2月，乔纳森•蒂利和他的团队继续在《自然-医学》杂志上发表论文，向世界宣布他们的最新实验成果：此前中国小组的实验成果不仅适用于老鼠，也适用于人类。蒂利团队成功地从六位22岁至33岁成年妇女的卵巢组织中，分离到少量的细胞，在实验室的培养皿中，这些细胞生长成为未成熟的卵母细胞。
蒂利说：“这明确证明，我们对老鼠的生物学研究是正确的，我们在八年前提出的观点也是正确的—即年轻成人的组织里有人类干细胞群。”在他看来，这项探索将会为新型生育治疗和延长女性生育期铺开新路子。
研究过程：以变性人的卵巢为对象
2004年，蒂利和他的同事们在实验中发现，在老鼠的每个发情周期内，有太多可供动物终身生育的卵母细胞死亡。他们提出，这些卵母细胞很可能来自某种尚未确认的干细胞。也有很多研究者并不同意蒂利团队的结论，认为他们大大高估了卵母细胞死亡的速度。
为了消除专家们的疑虑，蒂利团队发明了一种更为敏感的方法识别、收集老鼠的卵巢干细胞。这种收集方法基于一种叫“荧光活化细胞分选(FACS)”的技术，研究者将荧光标记抗体附着在Ddx4蛋白质上，这种蛋白质只会出现在干细胞的表层上，而不是出现在晚期卵细胞或卵母细胞的表层上。荧光活化细胞分选仪器可以将这些细胞排成一单列并将它们一个个地整理，将标记的细胞与其他细胞分开；它也可以去掉死亡或受损细胞。运用新技术的实验在老鼠身上再一次取得成功，之后，蒂利团队开始把目光转向正处于生育年龄的人类卵巢。
Takai Yasushi是蒂利实验室的前研究员，也是日本埼玉县医科大学的生殖生物学家，他为蒂利团队提供了完整的冷冻卵巢，这些卵巢是从做过变性手术的病人体内移除出来的—这些病人全都是达到生育年龄的年轻女人。
蒂利说：“去年11月9日，当我们做了第一个人类荧光活化细胞分选分类后，我激动得说不出话来，从某种程度上讲，我感到一种极大的释怀。”
蒂利团队取出的细胞被称为卵原干细胞(OSCs)，在实验室里进行人工培育的时候，它们自然地在正常而未成熟的卵母细胞表面上生成。为了看到称之为人类卵原干细胞在更自然的环境下形成，蒂利团队将绿色荧光蛋白附着在这些细胞上，再把它们注射到成人卵巢组织的碎片上，然后将其移植至老鼠的皮肤之下。生长一到两周后，卵原干细胞已经形成荧光绿的细胞，看起来就像卵母细胞那样，同时还表现出这一细胞类型的两个遗传特征。蒂利说：“虽然还没有证实我们已经取得了可以生育的卵子，但其他迹象却表明这些细胞真材实料，也就是说它们是真正卵母细胞的前体细胞。”
前景展望：改写人类生育规则
众多专家表示，这个重大发现，极有可能在提高人类生育能力方面重新改写规则。
英国爱丁堡大学的生殖生物学家伊夫林•特佛曾经怀疑过老鼠研究，但现在已完全信服。她说：“我曾拜访过蒂利的实验室，看到过这些细胞是怎样运动的。蒂利的实验具备可信度，且让人印象深刻。” 她指出，到目前为止，还没有证据显示卵原干细胞在人体内会自然形成新的卵子，然而，如果能够诱使它们在一个盘子里形成可以用于体外受精的卵子，就会改变人类辅助生殖的本来面貌。
来自英国谢菲尔德大学的生育专家阿兰•佩西表示，这个研究表明，女性卵巢里有可以分裂成卵子的干细胞：“这不仅将改写我们的教科书，而且也极有可能提高女性的生育能力。对于患有癌症或者不孕症的女性来说，这项研究可以从她们的卵巢中提取相关细胞，然后在实验室培育成卵子。”
对于某些特殊的女人们来说，这项研究意味着她们可以重新无限量地拥有卵子。她们包括曾经历抗癌化疗的癌症患者、提前绝经的女人甚至是正在经历正常老年化的女人。蒂利说，后续研究已经证实，卵原干细胞仍旧能够存在于40岁女性的卵巢中。
此外，这些源自卵原干细胞的、正在成长中的卵子，可以让科学家在实验室里筛选出可以给予这些细胞活力的激素或药物，让它们不断在体内生产卵子以降低女人生物钟衰老的速度。蒂利说：“就算只能获得额外五年的卵巢功能，都可以改变那些受体外受精之困的大多数女人了。”
下一步该怎么办？科学家们将测试，这些由卵原干细胞衍生而来的卵细胞是否可以受精以及形成早期胚胎。英国爱丁堡大学的特佛本来就是研究人类卵子体外形成的，她将与蒂利一起尝试栽培卵原干细胞衍生的卵细胞，直至它们可以受精。
值得注意的是，蒂利的团队要继续这项研究，除非在美国取得私人资金的支持（美国法律规定，联邦资金不能用于导致人类胚胎破坏的任何研究，无论是什么胚胎源），或者得到英国人类生殖和胚胎管理机构的许可，与合作者一起在英国完成这项研究。
Q：这项发现是不是意味着现在就可以用干细胞让不能生育的女人怀孕？
A：目前还不行。当下的技术仅仅是从女性卵巢中获取了干细胞，并经实验室培育成了卵子未成熟以前的卵母细胞，但还不能确定这些卵母细胞是否培育成可受精的卵子。
Q：在所有女性的卵巢内都可以发现这种干细胞吗？
A：目前的实验对象主要在育龄妇女（六位22岁-33岁的、做变性手术的女性）的卵巢中发现了这种干细胞，后续研究也证实了，这种卵原干细胞同样存在于40岁女性的卵巢之中，但年纪更大的女性—比如已经绝经的60岁以上女性—她们的体内是否存在这种干细胞，暂时不得而知。
Q：这项发现是否可以投入医学应用了？
A：暂时还不行。目前该发现仅推翻了以往生殖生物学上一个极大的不对等观念，这项研究表明，女性也极有可能和男性一样拥有可再生的生殖资源，但该研究距离临床应用仍有距离。目前，实验室的卵母细胞还无法受精，此外，任何试图尝试体外受精的行为还要接受世界各国的特殊道德监督。
Q：一旦研究取得进展，最大的受益者是谁？
A：是患癌症或者不孕症的年轻女性，医学家们可以提前从她们的卵巢当中提出这种干细胞，通过实验室手段培育成卵子，再进行体外人工受精。对于很多患不孕症和正在接受放化疗法的年轻女性来说，这为她们的生育方式提供了更多选择。
Q：除此以外，这些干细胞还有其他作用吗？
A：这些干细胞可以被用来为老化的卵子恢复活力。通常老化卵子更易累积遗传错误，从而造成唐氏综合征和不正常染色体数量。医学家们希望这些干细胞可以被激活，以补充年长的、卵巢早衰的妇女体内逐渐减少的卵子数量。对于那些经受提前绝经的女人甚至那些经历正常老年化的女人，这将改变她们的生物钟，避免许多与卵巢老化相关的健康问题，比如骨质疏松症等。
(小名对本文亦有贡献)
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