中外药企“抗流”暗战

2009-07-16 18:28:39

来源: 时代在线网

时间仿佛回到四年前。

随着一种混合了禽流感、猪流感和人流感三种病毒基因片断的A型流感病毒在全球的肆虐，达菲(Tamiflu)，这个装着淡黄色粉末、售价将近30元一粒的小小胶囊，再次变得神奇而珍贵。为了应对可能大规模暴发的流感，储备、研发、合作、仿制……达菲已经成为世界各国、各地区和罗氏公司之间卫生安全与利益碰撞的导火线。

截至2009年5月27日上午9时，世界卫生组织确认全球有47个国家和地区一共有12954例甲型H1N1流感确诊病例，其中包括死亡病例92例，中国大陆和香港一共有20例甲型H1N1确诊病例，台湾地区有7例。

流感全球肆虐，瑞士罗氏制药公司仍然没有放弃达菲的专利权，而有能力生产达菲仿制药的几家中国药企也只能按兵不动，这看似波澜不惊的平静背后却是暗流汹涌，一场围绕达菲的利益之战正悄然上演。

抗流感药供不应求

目前，正式上市的抗流感药物大体分为两类：M2离子通道阻断剂和NA抑制剂。临床上常用的离子通道阻断剂有两种药物：金刚烷胺(Amantadine)和金刚乙胺(Rimantadine)。“这两种药物在上世纪70-80年代就开始普遍使用，可抑制甲型流感病毒株的复制，但是因为流感病毒的高频率变异，近几年来耐药性毒株的比例呈明显上升的趋势。”北京大学医学部病原学专家彭宜红对时代周报记者解释道。

NA抑制剂，即神经氨酸酶抑制剂是通过选择性地抑制A、B型流感病毒的神经氨酸酶，使病毒难以释放，并促进已释放的病毒相互凝聚，继而死亡。临床上常用的神经氨酸酶抑制剂有扎那米韦（zanzmivir）和奥司他韦（Oseltamivir）两种药物，其中奥司他韦就是瑞士罗氏制药公司拥有专利的达菲，扎那米韦则是英国葛兰素—史克公司生产的喷雾式药剂乐感清（Relenza）。

经过美国疾控中心和世界卫生组织的推荐，在H5N1亚型高致病性禽流感和甲型H1N1流感疫情暴发后，全世界都在抢购达菲。而罗氏对达菲的专利权到2016年才到期，此前罗氏（中国）有限公司新闻发言人明确表示“我们对达菲的确还拥有专利权”。

在中国获得罗氏授权生产达菲的只有上海医药集团和广东东阳光集团两家公司。广东东阳光集团制药研究院院长唐新发对时代周报记者表示，东阳光一直都在生产达菲作为战略储备，产量不大，但最近一段时间，根据政府的规划安排，达菲的产量一直在提高，目前“机器已经在满负荷地运转”，不过药品只作为储备还没有流向市场。

唐新发表示，达菲的生产是一个非常复杂的过程，东阳光是从原料莽草酸到成品达菲整个生产，如果一旦有疫情需要，东阳光可以根据政府的安排，通过其他方式，进一步提高达菲药品和原料的产能。

上海医药集团也表示，取得罗氏授权后，奥尔菲（上药集团版达菲）于2006年底开始正式销售，由于2006年未有大的流感暴发，奥尔菲的市场销售情况不是很好。为此，上药集团的奥尔菲流水线一直未全线投产。但随着甲型H1N1流感疫情的迅速发展，上药集团在5月1日之前完成了原料采购和储备工作，并且已经向上海市政府交付了5000盒的储备量，上海市近期又追加1万盒奥尔菲采购量，现在上药集团已形成每月20万人份奥尔菲产能。

除了达菲，乐感清是另一种被世界卫生组织推荐的药品，2006年2月“乐感清”被国家食品药品监管局批准进行临床试验，但是目前没有在中国上市销售。英国葛兰素-史克公司中国区媒介经理徐筱坊对记者表示，会在全球范围内增加产量。

先声药业的乐感清仿制品在2006年获得葛兰素-史克公司授权，2008年10月获得国家食品药品监管局的临床批件，目前刚刚进入临床试验阶段，按照正常的进度，该种药物的临床试验要分三期进行，这样要获得国家局的审批要花上至少一年的时间。

专家指出，一旦流感大暴发，无论是罗氏公司还是葛兰素-史克公司都会主要供应本土需要，仅仅依靠两家获得授权的达菲企业有限的产能，很难满足中国的实际需要。

土、洋药企火线突击

达菲千金难求的局面，在当年禽流感全球暴发时曾经上演过。2005年后，为了不过分依赖进口达菲，京、沪、穗三地科研机构强仿达菲。

2005年11月初，中科院上海药物所宣布成立“抗禽流感病毒（AIV）药物研究攻关协作组”。11月22日，中科院广州生物医药与健康研究院表示，抗流感药物仿创攻关小组成功合成了“奥司他韦”（罗氏达菲）和“扎那米韦”（葛兰素史克“乐感清”）两种抗流感药物，一旦获得许可，即可进行战略储备。随后该研究院已与广药集团签署合作协议。

更早在2004年，军事科学院毒物所就已成立由李松院士任组长的人用禽流感药物研制课题组，目前正在开展Ⅱ期临床试验。

与研制对应的是药厂的介入。

2006年，广州白云山制药股份有限公司曾向罗氏申请达菲的生产授权未果，当年其旗下的白云山制药总厂便宣布成功研制出达菲的仿制药—福泰，疫情一旦暴发，白云山可能会通过特许途径生产福泰。

白云山制药总厂经营部的一位负责人对时代周报记者表示，尽管疫情紧急，但目前白云山还没有获得批准生产福泰，“我们都想快一点开工，但什么时候批下来还不知道。”该人士表示，白云山已做好全部准备，原料也大量储备，一旦批准即可大规模生产，产量可达100-300万人份。

2009年5月初，军事医学科学院宣布拥有自主知识产权的“帕拉米韦”研制成功，同月15日，湖南有色金属控股集团有限公司与中国人民解放军军事医学科学院，签署战略合作协议和抗流感新药技术转让合同。“帕拉米韦”体外实验表明其对流感A、B型病毒神经氨酸酶的半数抑制浓度IC50值是达菲的1600倍，对多数流感病毒株具有很好的抑制作用。

时代周报记者致电湖南有色集团下属的凯铂生物药业有限公司，办公室的一位人士表示，目前还没有获准生产帕拉米韦，至于何时可能获批、产能如何、临床疗效如何一概“不便透露”。

据时代周报记者了解，除了中国人民解放军军事医学科学院、中国科学院广州生物医药与健康研究院、中国科学院上海药物研究所等科研单位，很多大型药企也都在积极投入研究，但是目前还没有获准生产的达菲仿制药生产面世。

几家制药企业都对时代周报记者表示，药厂已经做好准备，只等待政府的命令。如何平衡知识产权与公共健康之间的利益选择，则要考验中国政府的智慧和选择。

万事俱备只差“毒种”

除了抗流感药，H1N1疫苗的生产也在紧张进行中。

尽管到目前为止，疫苗还从未在大流行性流感中发挥过主要的作用，但流行病学研究者仍认为，疫苗是控制包括甲型H1N1流感在内的大流行性流感病毒肆虐最有效方法之一。

据时代周报记者了解，赛诺菲?巴斯德、葛兰素-史克、诺华等各大跨国疫苗制造巨头和中国唯一的国际流感疫苗供应行动组(IVS)成员北京科兴生物制品有限公司，疫苗的生产准备工作已经完成，就等WHO（世卫组织）下达开始生产的指令。

然而，世界卫生组织的标准毒株培养工作并不顺利，由于实验室里的甲型流感病毒生长缓慢，研究人员无法提取病毒“留种”，这导致疫苗生产厂商可能无法在７月中旬前生产出针对甲型H1N1流感病毒的疫苗，这一日期比之前的预计晚了近两个月。

从拿到毒株，到批量生产成疫苗，至少需要4—6个月。尽快缩短研发时间，也成为各巨头的一项重要工作。如诺华公司加紧尝试用细胞培养的方式研制H1N1疫苗，而不是传统的鸡胚培养法，尽管目前美国还不认可这种新方法。诺华首席执行官AndrinOswald说，用细胞替代鸡蛋实现流感疫苗的时间提早了1个月。

北京科兴生物总经理尹卫东表示，科兴的疫苗制备采用原型疫苗”工艺路线，以一株可能引起流感大流行的毒株为模型构建生产用毒株进行疫苗生产，而毒株变异后，只需要更换毒株，就可以按照既定的工艺和质量标准进行疫苗生产。

尹卫东还表示，新流行流感疫苗与季节性流感疫苗共用一条生产线，必要时，只要世卫组织“毒种”一到，就立即停产季节性流感疫苗，“一旦转而生产甲型H1N1流感疫苗，年生产能力在2000万-3000万支之间，可供1000万-1500万人使用。”

此外，中国生物技术集团下属的北京天坛生物近期也在加紧研发H1NI流感疫苗，该公司市场部经理苏锦锋说，北京产能不过两三千万只，国内其他疫苗生产企业的工艺都比较稳定，一旦获得毒株，肯定也会很快投入生产。

此前还有消息称，美国百特正在加紧和中国商谈，加速引入尚未进入中国的疫苗业务，美国疾控中心已向包括百特在内的一些专门的疫苗生产厂商提供病毒样本。目前，百特正与全球各国的卫生主管部门保持常规联络以根据进展应对。

但对于疫苗的效果，也有专家持怀疑态度。“这次甲型H1N1流感病毒，有6个基因片段来自猪流感，1个来自禽流感，1个来自人流感，这样引起全世界流感大暴发的组合病毒，还是史上第一次。”彭宜红对时代周报记者说，“但是这种病毒在多长的时间内会产生怎么样的变异，现在很难预测，所以疫苗的作用也有限，一旦病毒发生变异，现有的疫苗可能全部作废。这暴露了疫苗法的弊病：疫苗的研发和生产效率太低，跟不上流感病毒变异的速度。”

而药监局的一位药学专家对时代周报记者表示，老年人、儿童或是身体虚弱的需要接种疫苗，其他健康人士都不推荐使用H1N1疫苗。